COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

CAP. 3

Colestasi extraepatica, calcolosi biliare.

Colestasi extraepatica.

La bile è il prodotto della secrezione esocrina del fegato. La sua produzione è di 500-1.000 ml/die ed il suo pH è alcalino).

La bile ha:

• funzione secretiva (sali biliari) per la digestione;
• funzione escretiva per eliminazione di colesterolo e pigmenti biliari.

A) Funzione secretiva (per la digestione)

Dall’acetil-Coenzima-A si formano l’acido mevalonico, poi lo squalene, il lanosterolo ed il colesterolo > dal quale derivano i sali biliari. Il colesterolo produce acido colico e chenodesossi-colico, che sono gli acidi biliari primari secreti dalla bile in forma coniugata con glicina (80%) o taurina (20%) (glico-colico e tauro-colico). Da loro derivano rispettivamente l’acido desossicolico ed il litocolico, che sono gli acidi biliari secondari, che si formano nell’intestino per deidrossilazione dei primari ad opera della flora batterica.

Circolo entero-epatico:

ricordo che la massima produzione epatica di acidi biliari è di 3 gr/24ore, con feedback di ritorno intestinale, e l’escrezione con le feci è 0,5 gr/24ore.

Il circolo enteroepatico avviene 6 volte nella giornata.

Il colesterolo si trasforma in acidi biliari primari (Tauro e Glico) il cui pool totale è di 2-3 gr. Gli acidi biliari secondari intestinali vengono riassorbiti in parte dalla Vena Porta (circolo enteroepatico) ed in parte vengono eliminati con le feci (perdita con feci = ½ grammo/24hr).

Azione digestiva del secreto biliare:

al pasto c’è aumento della Colecistochinina per contrazione della colecisti e la bile entra in contatto con il Chimo ed i Sali Biliari intervengono nella digestione dei Grassi. Si formano le Micelle, che sono solubili in H2O, per cui anche una sostanza insolubile in acqua come il Colesterolo diventa solubile in acqua ad opera della bile che lo trasforma in micelle.

Dunque, le micelle sono il prodotto della digestione dei grassi (colesterolo) ad opera della bile. La bile colecistica è formata da Acqua (82%), Sali biliari (12%), Fosfolipidi (lecitina 4%), Colesterolo (0,7%), altro (< 1% di pigmenti, proteine, ecc. …).

La bile epatica è formata da Acqua (94%), Sali biliari (4%) e altro (2%).

Dunque, la bile colecistica è molto più concentrata.

B) Funzione escretiva della bile (per omeostasi lipidica)

Il colesterolo alimentare è 200-1.000 mg/die, di cui circa 200 mg vengono assorbiti; il colesterolo proveniente dalla neosintesi epatica è 300-500 mg/die; il colesterolo totale dell’organismo è 1,5 gr/Kg peso corporeo (circa 105 gr in individuo di 70 Kg); il colesterolo in circolo è un pool di 5gr che comprende il colesterolo esterificato del plasma e degli eritrociti; sia il colesterolo che arriva al fegato per via ematica sia quello di neosintesi vengono utilizzati per la sintesi degli acidi biliari per l’ 80% ed escreti nella bile come tali per il 20%.

L’escrezione di colesterolo con la bile serve per l’omeostasi lipidica: si ha la formazione di micelle che dipende da:

• azione detergente dei Sali biliari
• proprietà amfofila di Lipidi e Acidi Biliari (che significa che i gruppi polari si orientano verso l’acqua, i gruppi non polari verso i lipidi).

Calcolosi biliare.

Clinica e diagnostica.

La colica biliare ha come sintomi specifici il dolore, localizzato all’epigastrio o all’ipocondrio destro e dura non meno di 30 minuti, e il vomito.

La dispepsia non dolorosa per solito è dovuta a patologia del tubo digerente alto, e non alla calcolosi delle vie biliari, ma può essere un indizio sintomatologico di una colelitiasi ancora “asintomatica” o “paucisintomatica”.

Per la diagnosi l’ecografia è il mezzo diagnostico di prima scelta. La colangio-RMN è un’indagine di II° livello.

La colecistografia per os è oggi obsoleta e veniva utilizzata per stabilire:

• se colecisti è funzionante
• il diametro dei calcoli
• la composizione dei calcoli (trasparenti o radiopachi) (anche se in modo non accurato)
• eventuali calcificazioni dei calcoli.

Oggi essa è sostituita dall’ecografia e dalla TAC. L’importanza della colecistografia dipendeva dal fatto che il mezzo di contrasto, secreto con la bile, veniva a circondare i calcoli, rendendo evidente la loro radiotrasparenza. Oggi l’ecografia è una procedura molto più rapida e priva di eventi avversi, ma, di fatto, non ci dà l’informazione sulla radiotrasparenza dei calcoli. Questa informazione è importante, giacchè può predire l’effetto terapeutico dei sali biliari.

Classificazione dei calcoli biliari.

I calcoli biliari sono composti principalmente da colesterolo e bilirubina.

Quelli di solo colesterolo: sono il 10% e sono radiotrasparenti.

Quelli principalmente di colesterolo: sono il 75-85% e possono essere più o meno trasparenti.

Quelli pigmentari (15-25%): sono principalmente di bilirubina e sono bruni o neri.

I calcoli radiotrasparenti possono essere visualizzati sulla lastra dopo somministrazione di mezzo di contrasto radiopaco (colecistografia per os o TAC con mezzo di contrasto) e sono prevalentemente di colesterolo (85%).

I calcoli radiopachi sono visibili già alla diretta addome e sono in genere pigmentari (75%) di bilirubina (bilirubinato di calcio).

I calcoli misti (principalmente di colesterolo) sono i più frequenti e possono essere più o meno radiopachi e/o radiotrasparenti.

Nelle sue varie espressioni cliniche questa patologia interessa un’alta percentuale di popolazione adulta (10% degli adulti maschi, 20% della popolazione adulta femminile). Questa è la prevalenza.

Prevalenza di una data patologia è la frequenza percentuale di tale patologia in una data popolazione in un dato momento.

L’incidenza è da 4 a 6 persone ogni 1.000 ogni anno.

Incidenza di una patologia è il numero di nuovi casi che si presentano in una data popolazione, inizialmente priva di tale patologia, in un dato lasso di tempo.

Ogni anno in Italia circa 100 persone ogni 100.000 abitanti sono colecistectomizzate.

La maggior parte delle persone con calcoli (70-80%) non ha mai avuto coliche biliari.

L’incidenza annuale di coliche biliari in soggetti asintomatici è circa 1,5-3% e diminuisce dal momento della prima diagnosi. Incidenza annuale di complicanze in asintomatici è 0,3%.

Incidenza di complicanze è molto maggiore in soggetti che presentano coliche biliari.

Incidenza di tumore della colecisti nei soggetti con calcoli è 0,015-0,02 per anno.

La mortalità per colecistectomia è variabile da 0,3 ad 1%.

Condizioni associate alla calcolosi della colecisti:

• sesso femminile
• età (> 40 anni)
• estrogeni endogeni ed esogeni
• dislipidemie
• farmaci ipolipemizzanti
• diete dimagranti

Calcoli biliari sono di tre tipi (ulteriore classificazione):

• Calcoli pigmentari: birubina superiore al 40%, colesterolo meno del 10%, colore nero-rosso bruno, 50% sono in genere radiopachi per la presenza di bilirubinato di calcio.
• Calcoli di colesterolo puro (colesterolo superiore al 90%, bilirubina tracce, colore biancastro, 100% radiotrasparenti).
• Calcoli misti (colesterolo superiore al 20%, bilirubina meno del 20%, sono radiotrasparenti, ma possono essere radiopachi se è presente il bilirubinato di Ca++).

Patogenesi e fattori di rischio.

• Formazione di calcoli neri pigmentari avviene per precipitazione di bilirubinato di calcio.
• Calcoli pigmentari “marroni” contengono al 15-30% palmitato di calcio.
• Formazione di calcoli di colesterolo avviene per precipitazione ed aggregazione di cristalli di colesterolo monoidrato.
• Molecole di colesterolo biliare sono mantenute in soluzione sotto forma di micelle miste (di colesterolo, fosfolipidi e sali biliari) e di vescicole costituite da colesterolo e fosfolipidi.
• Micelle miste sono strutture assai piccole, relativamente stabili nel tempo, mentre le vescicole sono assai più grandi di diametro (circa 20 volte maggiori delle micelle miste), tendono rapidamente ad aggregarsi ed a fondersi, liberando cristalli di colesterolo monoidrato.
• Se le concentrazioni di colesterolo, di fosfolipidi e di sali biliari sono tali da consentire il trasporto del colesterolo sotto forma di micelle miste, allora la bile è sottosatura.
• Se parte del colesterolo è trasportato sotto forma di vescicole, allora la bile è soprassatura.

La bile è soprassatura per:

• aumento di colesterolo (obesità, dislipidemie, diete, farmaci ipolipemizzanti)
• ridotta secrezione di acidi biliari
• ridotta secrezione di fosfolipidi

Pre-requisito per la precipitazione di cristalli di colesterolo monoidrato è che la bile sia soprassatura in colesterolo. Ma tale condizione non è sufficiente alla formazione di calcoli, perché il 60-70% dei soggetti senza calcoli ha la bile soprassatura. Dunque, altri fattori, ancora non conosciuti, svolgono un ruolo protettivo dalla formazione di calcoli, anche in presenza di bile soprassatura: questi sono i fattori anti-nucleanti; il venir meno di tali meccanismi è un cofattore patogenetico della calcolosi. Tra i cofattori patogenetici annoveriamo: 1) l’ipocontrattilità colecistica, presente solo nel 20% dei calcolotici; 2) fattori più importanti e non ancora conosciuti, agenti su numero e velocità di aggregazione delle vescicole, favorendo così la formazione di cristalli.

Malattie associate alla calcolosi pigmentaria sono: 1) le malattie emolitiche 2) la cirrosi epatica (calcoli pigmentari neri) 3) le infezioni delle vie biliari (calcoli pigmentari bruni).

Fattori che si associano ad aumentata frequenza di litiasi biliare sono l’obesità, il sesso femminile, le gravidanze, le ipertrigliceridemie, il diabete, l’uso di farmaci ipocolesterolizzanti (clofibrato, colestiramina) e le diete a basso contenuto di fibre.

Contrattilità colecistica nei calcolotici di colesterolo.

28% sono ipocontrattori; 72% normocontrattori, ma presentano un aumentato volume colecistico a digiuno.

Sintomatologia.

2/3 delle calcolosi sono asintomatiche. Oppure solo leggera dispepsia.

Sintomo classico è la colica biliare cioè un dolore violento all’ipocondrio destro talora irradiato spalla destra poiché il fondo della colecisti tocca il peritoneo diaframmatico ed i nervi intercostali che irradiano il dolore alla spalla destra; oppure è irradiato all’epigastrio poiché parte dal dotto cistico va ai rami splancnici del nervo frenico ed all’epigastrio.

Il dolore della colica dipende da:

• distensione colecisti
• infiammazione

Calcolosi del coledoco. Sintomi e segni.

• Ittero (bilirubina coniugata)
• Colica biliare e vomito
• Febbre e leucocitosi

Diagnosi:

• Anamnesi ed esame obiettivo
• Rx diretta addome
• Ecografia
• Colecistografia per os (oggi meno utilizzata)
• Colangiografia (perfusionale oggi obsoleta, retrograda, percutanea)
• Colangio-RM
• In casi selezionati, colescintigrafia, detta anche scansione HIDA, procedura di medicina nucleare che consente di monitorare la produzione e il flusso della bile dal fegato al piccolo intestino

Complicanze della calcolosi delle vie biliari.

Numerose complicanze sono possibili. La colecistite cronica è una delle possibili complicanze. La colecistite acuta è causata per il 90-95% da calcolosi della colecisti con ostruzione litiasica del dotto cistico.

Il calcolo ostruisce cistico per cui la colecisti può riempirsi di trasudato trasparente ad alto contenuto in mucina: idropedella colecisti.

L’empiema della colecisti è la complicanza suppurativa dell’idrope.

La colecistite flemmonosa ha una patogenesi diversa poiché riferibile alla flogosi suppurativa non cavitaria ma parietale. La colecistite gangrenosa, frequente negli anziani, ha origine in lesioni provocate dal decubito parietale di grossi calcoli.

La perforazione può essere circoscritta o libera nella cavità peritoneale ed è l’evoluzione più temibile della colecistite acuta. Il rischio della perforazione è lo sviluppo di peritonite batterica o di ascesso localizzato, ed è valutato in circa l’8-12% e la mortalità media è del 30%.

La migrazione di calcolinel dotto cistico con compressione sull’epatico comune (s. di Mirizzi) porta alla colestasi extra-epatica che dà colangite acuta con eventuale sepsi. Raramente si ha emobilia per erosione di un vaso della via biliare principale. Se la migrazione del o dei calcoli arriva alla parte terminale del coledoco si ha la pancreatite acuta.

Alcune colecistiti determinano l’assottigliamento estremo della parete colecistica con sindrome “della perforazione senza perforazione”, causata da infiltrazione in peritoneo di bile asettica, che provoca irritazione chimica peritoneale acuta, senza infezione peritonitica.

I calcoli della via biliare principale (coledoco) sono primari nel 30% circa dei casi. Più comune è la migrazione nella via biliare principale di calcoli formatisi nella colecisti; se di piccole dimensioni possono passare spontaneamente in duodeno (sabbia biliare).

La malattia litiasica biliare ha un ruolo indubbio nella patogenesi della pancreatite acuta. Rischio di pancreatite acuta biliare è maggiore in caso di litiasi coledocica che in caso di litiasi colecistica.

L’infezione della via biliare principale con l’ostruzione completa od incompleta portano alla colangite acuta; la colangite acuta suppurativa (15% di tutte le colangiti acute) determina rapidamente un grave stato settico-tossico.

Le fistole biliari sono complicanze inusuali delle colelitiasi. Seguono in genere le aderenze pericolecistiche dovute ad episodi ricorrenti di flogosi acuta. Sono state descritte fistole colecisto-duodenali (77% dei casi), colecisto-coliche (15%), colecisto-gastriche e colecisto-cutanee.

I calcoli pervenuti, nell’intestino attraverso la fistolizzazione delle vie biliari, vengono espulsi con le feci; nel 20% circa dei casi, avendo dimensioni troppo grandi (superiori a 2,5 cm) per superare la valvola ileo-cecale, tendono ad incunearsi nell’ultimo tratto di intestino tenue ed a provocare occlusione intestinale (ileo biliare).

L’emobilia è una complicanza molto rara. Consegue ad erosione prodottasi a carico di un tratto del coledoco (via biliare principale) per azione meccanica dei calcoli e per associata infezione. Consiste in un’emorragia più o meno cospicua per rottura di un vaso sanguigno nell’albero biliare con passaggio di sangue nel lume duodenale.

La prevalenza autoptica del cancro della colecisti è dello 0,43% nei non litiasici, e sale all’1% dei soggetti portatori di calcolosi della colecisti. La prognosi di questo tumore è infausta poiché al momento della sua manifestazione clinica il cancro ha già dato metastasi per contiguità, per via linfatica o ematica. Mortalità ad un anno dalla diagnosi è oltre 90% e solo 5% dei pazienti sopravvive a 5 anni. Il 75% dei carcinomi della colecisti vengono diagnosticati quando sono ormai inoperabili.

Trattamento della litiasi biliare.

• In caso di colica biliare -unico sintomo specifico della malattia litiasica biliare non complicata- si richiede intervento urgente ed efficace: antispastici comuni più analgesici ad azione centrale (no morfina e suoi derivati che provocano spasmo dello sfintere di Oddi) più antiinfiammatori non steroidei (FANS) (specie indometacina, che inibisce la sintesi delle prostaglandine, coinvolte nella patogenesi della colica biliare).
• Non esiste terapia preventiva della calcolosi biliare.
• Pazienti candidati alla terapia medica litolitica dei calcoli della colecisti, con acido urso-desossi-colico, debbono rispondere ai seguenti criteri:
• colecisti funzionante alla colecistografia orale
• presenza di calcoli radiotrasparenti alla colecistografia orale (o alla TAC con mezzo di contrasto)
• calcoli con diametro massimo non superiore a 15 mm
• assenza di aloni calcifici e di materiale amorfo alla superficie dei calcoli.

• La colecistectomia è la terapia più efficace: dopo l’intervento diminuisce significativamente la possibilità di una recidiva di calcoli biliari; oggi la colecistectomia è realizzabile anche per via mini-invasiva (laparoscopica).
• Calcolosi asintomatica: osservare ed attendere.
• Pazienti con calcolosi asintomatica candidati ad intervento chirurgico: 1) giovani diabetici 2) giovani donne che desiderino una gravidanza 3) persone che non accettano comportamento di attesa e/o per i quali non vi sia possibilità di terapia medica.
• I pazienti sintomatici rischiano: persistenza ed aggravamento dei sintomi con possibilità di complicanze.
• La comparsa di complicanze è indicazione a terapia chirurgica in elezione od in urgenza: colecistite acuta o cronica, perforazione, pancreatite acuta, colangite acuta, fistole ed ileo biliare, emobilia e cancro della colecisti.

• Calcoli delle vie biliari intraepatiche sono quasi sempre asintomatici e non richiedono terapia; quelli delle vie extra-epatiche sono clinicamente asintomatici solo nel 10-15% dei casi e non tendono a restare silenti col tempo. La terapia sarà chirurgica o endoscopica.
• Terapia endoscopica consiste nella rimozione dell’ostacolo ostruttivo al deflusso di bile in duodeno provocato dalla presenza del o dei calcoli nelle vie biliari. Si esegue una Colangio-Pancreatografia Endoscopica Retrograda (CPRE) con papillo-sfinterotomia per cui si abolisce la strettoia fisiologica dello sfintere di Oddi e si estraggono i calcoli con catetere a palloncino o con cestello di Dormia e questi calcoli passano in duodeno.
• Indicazione a terapia endoscopica è la calcolosi residua o recidivante nella via biliare principale (VBP) specie in pazienti con elevato rischio operatorio. Tempo endoscopico prima di quello chirurgico laparotomico o mini-invasivo o contemporaneo a quest’ultimo. Nella colangite acuta suppurativa la terapia endoscopica è valida alternativa alla terapia chirurgica: rapido drenaggio della bile infetta (CPRE).
• Controindicazioni della terapia endoscopica: 1) lungo tratto stenotico del coledoco terminale 2) pancreatite acuta in atto 3) grossi calcoli della VBP.

Terapia della calcolosi della colecisti sintomatica:

• Medica: acidi biliari per i calcoli radiotrasparenti, anche plurimi, max diametro 15 mm, colecisti funzionante
• Litotrissia: calcoli senza una calcificazione importante, sino ad un massimo di tre, di diametro massimo 2,5 mm, con colecisti funzionante. Poco utilizzata per rischio di eventi avversi.
• Chirurgica: colecistectomia laparoscopica o laparotomica tradizionale.

Terapia della calcolosi del coledoco:

• Monoctanoina o altri solventi (sperimentale e non applicata nella clinica)
• Sfinterotomia endoscopicae “basket extration”
• Coledoco-digiuno-stomia chirurgica, in casi particolari e selezionati.