COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

CAP. 2

 

Colestasi intraepatica, Cirrosi (ora Colangite) Biliare Primitiva (CBP), Colangite Sclerosante Primitiva (CSP)

 

Premessa

Si parla di colestasi quando si ha una riduzione del flusso biliare canalicolare.

L’ostacolo al flusso biliare è dovuto a cause multifattoriali e può manifestarsi a partire dall’apparato secretore biliare dell’epatocita sino alle vie biliari extraepatiche.

Nella colestasi si determina la ritenzione, nel sangue, di una o più sostanze normalmente secrete dalla bile, quali: i sali biliari, il colesterolo, i fosfolipidi, la bilirubina, gli enzimi biliari (fosfatasi alcalina, gammaGT, 5-nucleotidasi, Leucin Amino Peptidasi o LAP).

 

Causedi colestasi intraepatica.

  1. A) Epatite virale, Epatite alcolica, Cirrosi. È presente danno epatocellulare.
  2. B) Contraccettivi orali, Gravidanza. Sono presenti alterazioni della membrana canalicolare.
  3. C) Farmaci (esempio: clorpromazina). Questi inibiscono la pompa di secrezione dei sali biliari (colestasi ricorrente benigna).
  4. D) Cirrosi Biliare Primitiva (ora Colangite) (CBP). È presente atresia dei canalicoli biliari (colangite destruente con proliferazione cellulare).
  5. E) Colangite sclerosante primitiva (CSP), Colangiocarcinoma. Si ha colestasi a valle (ma sempre intraepatica).

 

Cirrosi Biliare Primitiva (CBP) ora Colangite Biliare Primitiva

È malattia colestatica cronica di lunga durata, prevalente nelle donne.

Può decorrere a lungo asintomatica. Il prurito è il primo sintomo che compare.

Si hanno poi astenia e manifestazioni sistemiche su base immunologica.

Fase avanzata: ittero colestatico e sintomi della cirrosi epatica.

Segni di laboratorio:

  • aumento persistente degli enzimi della colestasi e dei sali biliari sierici;
  • presenza di anticorpi anti-mitocondrio (AMA) (nel 97% dei casi);
  • ipercolesterolemia ed aumento delle IgM sono frequenti;
  • fase avanzata: aumento della bilirubina diretta.

 

Caratteristiche patogenetiche.

È malattia a patogenesi immunologica, a causa ignota.

È caratterizzata da progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici per un processo colangitico cronico di tipo non suppurativo (non c’ è febbre).

È possibile una patogenesi autoimmune. L’aggressione immunologica sarebbe diretta contro l’epitelio biliare (colangiociti).

 

Storia naturale.

È malattia più frequente nelle donne tra 30 e 60 anni: sindrome colestatica a lungo silente. Prurito è primo sintomo con astenia.

Altri sintomi iniziali: secchezza delle secrezioni lacrimali e salivari (sicca syndrome), patologie artritiche, patologie tiroidee.

Fasi avanzate: ittero colestatico, complicanze tipiche della cirrosi, fragilità ossea di tipo osteoporotico.

 

La Cirrosi (Colangite) Biliare Primitiva (CBP)è una malattia cronica, progressiva, divisibile in 4 stadi evolutivi basati sull’evoluzione clinica.

Stadi I e II asintomatici. Stadio III: prurito.

Stadio IV: manifestazioni cliniche della cirrosi.

Stadio III e IV valutare per trapianto di fegato.

 

Nelle fasi avanzate di malattia compaiono i tipici segni e sintomi della cirrosi, comuni a tutte le forme di danno cronico del fegato che portano a tale stadio.

  • Piccoli depositi di colesterolo perioculari (xantelasmi) e a livello delle articolazioni e dei palmi dei piedi e delle mani (xantomi)
  • Dolore addominale
  • Dolore muscolare e articolare
  • Ittero
  • Edemi declivi
  • Ascite
  • Sanguinamento gastrointestinale causato dalla rottura delle varici dell’esofago, secondario all’ipertensione portale
  • Encefalopatia porto-sistemica
  • Stato di denutrizione

 

 

Diagnosi:

  • segni biochimici di colestasi (aumento degli enzimi di colestasi, dei sali biliari, del colesterolo e della bilirubina in fase avanzata);
  • positività anticorpi anti-mitocondrio (AMA);
  • aumento fosfatasi alcalina e gamma-GT;
  • aumento sali biliari sierici (sempre);
  • ipercolesterolemia con segni di deposito cutaneo di colesterolo;
  • aumento della bilirubina totale e diretta (fase avanzata);
  • aumento delle IgM.

 

È sindrome cronica colestatica lentamente progressiva. 4 stadi clinici.

Non tutti i pazienti arrivano al 4° stadio; al 3° stadio dovrebbero essere valutati per trapianto.

 

 

Faseelementi diagnosticidurata media
1 preclinicanon notiSconosciuta
2 asintomaticaColestasi biochimica2-20 anni
3 sintomaticaPrurito3-15 anni
4 terminaleIttero0-2 anni

 

Possibili manifestazioni sistemiche associate.

  • Tiroiditi autoimmuni
  • Sindrome CREST (Calcinosi cutanea, Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia, teleangectasie);
  • osteoporosi;
  • sclerodermia;
  • sindrome di Sjogren;
  • acidosi tubulare renale;
  • artropatie.

 

Diagnosi differenziali.

Anamnesi accurata, positività anticorpi anti-mitocondrio, aumento sali biliari ed enzimi della colestasi, sesso femminile, assenza di marker virologici, quadro istopatologico.

Diagnosi difficile specie nei confronti di altre colangiopatie ed epatiti autoimmuni.

Forme di passaggio tra la Cirrosi Biliare Primitiva (CBP) e le colangiopatie AMA- negative sono le “overlap syndromes”.

Esse sono:

  • la Sarcoidosi associata a colestasi;
  • l’epatite cronica attiva;
  • le colangiti croniche autoimmuni (AMA negative);
  • la colestasi cronica da farmaci;
  • la duttopenia idiopatica dell’adulto;
  • la colestasi da “graft versus host disease” (GVHD);
  • il rigetto cronico di fegato dopo trapianto;
  • il linfoma.

 

La malattia presenta quattro stadi istopatologici che si sovrappongono agli stadi clinici.

Stadio I°: espansione ed infiltrazione degli spazi portali con danneggiamento dei dotti biliari, spesso con formazione di granulomi.

Stadio II°: progressiva scomparsa dei dotti biliari, sostituiti da tessuto fibroso con proliferazione duttulare.

Stadio III°: estendersi dei setti fibrosi con o senza fenomeni infiammatori.

Stadio IV°: evidente quadro cirrotico, fibrosi diffusa, alterazioni architetturali e rigenerazione nodulare.

 

Opzioni terapeutiche.

Acido ursodesossicolico: a lungo termine miglioramento della sopravvivenza e ritardo della indicazione al trapianto di fegato.

Colchicina e Prednisone come sintomatici anti-infiammatori. Per Azatioprina e  Metotrexate le valutazioni non hanno dato esito favorevole.

 

Acido urso-desossi-colico migliora i sintomi e gli indici biochimici di colestasi, specie agli stadi I-III, migliora la sopravvivenza e ritarda la necessità del trapianto. L’utilità clinica di farmaci immunosoppressivi e della colchicina non è stata comprovata dagli studi clinci. Trapianto di fegato è terapia definitiva, da considerare specie per pazienti giovani.

In una percentuale di Pazienti affetti da CBP, il trattamento con UDCA risulta solo parzialmente efficace o totalmente inefficace o non tollerato. Per tali Pazienti è indicato l’uso dell’Acido Obeticolico (OCA), immesso in commercio in Italia nel luglio 2017.

OCA è stato approvato dall’EMA per il trattamento della colangite biliare primitiva in combinazione con l’acido ursodesossicolico (UDCA), negli adulti con una risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia negli adulti che non tollerano l’UDCA.

È un agonista del recettore farnesoide X (FXR), un regolatore chiave delle vie infiammatorie, fibrotiche, metaboliche e degli acidi biliari. L’acido Obeticolico aumenta il flusso biliare dal fegato e sopprime la produzione di acidi biliari, riducendo così l’esposizione del fegato ai livelli tossici di questi stessi acidi.

Il dosaggio dell’OCA è un’assunzione giornaliera per os di 5mg o 10mg.

 

La CBP determina una sintomatologia non costante e altalenante di astenia e prurito. Terapie sintomatologiche sono gli antistaminici e la colestiramina per il prurito, e la supplementazione vitaminica, in particolare la vitamina D, per evitare l’osteoporosi.

 

 

Colangite Sclerosante Primitiva (CSP).

È malattia colestatica cronica ad andamento progressivo, prevalente nel sesso maschile.

Prurito ed ittero ingravescenti, con frequenti episodi di esacerbazione febbrile. Astenia, epatomegalia, anoressia, dolore in ipocondrio destro, dimagramento sono i segni e i sintomi. La Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) è spesso associata a Retto Colite Ulcerosa (RCU).

 

Caratteristiche patogenetiche.

La Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) è malattia a probabile genesi autoimmune di causa ignota.

L’aspetto istopatologico presenta la distruzione infiammatoria di segmenti dell’albero biliare intra- ed extra- epatico, con sostituzione di dotti biliari inter-lobari e settali con tralci fibrosi.

È possibile che l’associazione con la Retto Colite Ulcerosa (RCU) dipenda da un abnorme assorbimento di prodotti tossici intestinali di origine batterica.

 

  • probabile genesi immunologica, di causa ignota; presenza di antigeni di istocompatibilità di tipo autoimmune (HLA-B8 e HLA-DR3) e presenza di anticorpi anti-citoplasma di neutrofili (p-ANCA), come nella RCU;
  • obliterazione infiammatoria e distruzione dell’albero biliare sia intra- che extra- epatico con trasformazione dei dotti biliari interlobari e settali in tralci fibrosi;
  • improbabile genesi autoimmune;
  • associazione con RCU per assorbimento colico di endotossine e prodotti tossici batterici.

 

Sintomi

I sintomi possono essere assenti o lievi nelle fasi iniziali. I più comuni sono il prurito e l’astenia.

Sintomi frequenti nelle fasi più avanzate di malattia, dovuti ai restringimenti della via biliare, sono:

  • Colorazione gialla della cute e degli occhi (ittero)
  • Dolore addominale
  • Prurito intenso
  • Episodi febbrili ricorrenti con brividi e sudorazioni notturne
  • Mancanza di appetito
  • Denutrizione e perdita di peso

 

Negli stadi finali compaiono i sintomi della cirrosi:

Edemi declivi

Ascite

Sanguinamento gastrointestinale da rottura delle varici dell’esofago, secondario all’ipertensione portale

Encefalopatia porto-sistemica

 

Altre patologie associate e conseguenti sono l’osteoporosi, complicanza di molte malattie croniche, le malattie infiammatorie croniche dell’intestino che si manifestano con diarrea ematica, dolore addominale e calo ponderale.

 

Confronto tra caratteristiche clinico-diagnostiche della CBP e della CSP

 

Segni o sintomiCBPCSP
Sesso prevalentedonneuomini
Età30-6010-30
Sintomaticità>65%>75%
Prurito>79%>70%
Febbre<2%>30%
ColangiteAssente< 15%
Epatomegalia> 50%> 50%
Splenomegalia> 25%> 25%
Ittero> 40%> 40%
Iperpigmentazione> 50%< 25%
Xantomi> 15%< 5%
Colestasi biochimica> 90%> 90%
Presenza di AMA> 95%< 5%
RCU o Crohn< 0,04%> 35%
Sindrome sicca> 65%< 2%
Artriti> 15%< 10%
Tiroiditi> 15%< 2%
EpatocarcinomaRaroAssente
ColangiocarcinomaAssenteFrequente

 

Diagnosi

Esami di laboratorio e strumentali per confermare la diagnosi.

Aumento costante degli enzimi della colestasi (fosfatasi alcalina, gamma-GT), dei sali biliari, della bilirubina e del colesterolo, con modico aumento degli enzimi della citolisi (transaminasi).

Anticorpi anti-mitocondri sono tipicamente assenti e possono essere presenti anticorpi-p-ANCA  (Anti Neutrofili Citoplasma Anticorpi).

La Colangio Pancreatografia Retrograda Endoscopica (CPRE) è indispensabile per confermare la diagnosi: molteplici restringimenti intra- ed extra- epatici dell’albero biliare, intercalati da segmenti dilatati o distorti (aspetto a “rosario”). Oggi la Colangio-Risonanza Magnetico Nucleare (Colangio-RMN) può essere diagnostica. Biopsia è diagnostica solo se dimostra la presenza di intensa fibrosi concentrica periduttulare a cipolla (onion like) con atrofia dei dotti.

Ecografia epatica mostra ispessimento parietale dei dotti ed eventuali dilatazioni, ma scarsa specificità diagnostica.

 

Criteri.

  • malattia rara, meno frequente di CBP
  • più frequente negli uomini che nelle donne
  • associata spesso a RCU
  • diagnosi tra 20 e 45 anni
  • sindrome colestatica cronica progressiva, con periodi di esacerbazione spesso febbrili
  • prurito ed ittero segni preminenti
  • astenia, calo ponderale, dolore a ipocondrio destro

 

 

Prognosi.

Il decorso è inesorabilmente progressivo. La malattia viene suddivisa in 4 stadi istologici:

stadio IV° è quello della Cirrosi Biliare Secondaria, con Ipertensione Portale di tipo pre-sinusoidale.

Frequente evoluzione in colangiocarcinoma, con deterioramento dell’ittero.

È opportuna la valutazione per trapianto di fegato.

 

Linee terapeutiche essenziali.

Non esiste terapia specifica, eccetto il trapianto epatico.

Acido UrsoDesossiColico migliora i sintomi e gli indici di colestasi.

Necessari l’apporto di vitamine liposolubili e la terapia antibiotica per episodi settici.

Stenosi segmentarie possono essere temporaneamente risolte con dilatazioni o stent posizionati per via endoscopica o percutanea.

Resezioni o ricostruzioni chirurgiche sulle vie biliari vanno evitate per non compromettere il trapianto che è l’unica opzione terapeutica definitiva, e va considerata per tempo in pazienti giovani senza colangiocarcinoma.

 

Trattamenti in fase sperimentale

 

Acido Obeticolico (OCA)

L’OCA è un agonista (adiuvante) di un recettore nucleare (FXR) la cui efficacia è già stata provata nei pazienti affetti da Colangite Biliare Primitiva (CBP). Sono in corso trial clinici per valutare l’efficacia di questo farmaco in pazienti affetti da CSP.

 

Nor-Udca

Uno studio di fase 2 si è concluso recentemente dimostrando la capacità di questo derivato dell’acido ursodesossicolico di ridurre i livelli degli indici di colestasi. Ulteriori studi clinici sono previsti.

 

Aramchol

Ampia l’efficacia di questo farmaco si sta dimostrando in pazienti affetti da steato-epatite (NASH). Sono previsti studi clinici in Pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva.

 

Anti-LOXL2 (anti-fibrotico)

I dati della ricerca preclinica mostrano che Lysyl Oxidase Like 2 (LOXL2) è coinvolto nei processi che portano alla fibrosi. Studi intendono valutare l’efficacia e la sicurezza dell’anti-LOXL2, un anticorpo monoclonale specifico per il ricombinante umano LOXL2, nella CSP, dove sono presenti anelli fibrotici intorno ai dotti biliari. Questi determinano il restringimento dei dotti, causando colestasi e cirrosi. Il farmaco è somministrato con punture sottocutanee ed è un anti fibrosi.

 

Prevenzione

La malattia non può essere prevenuta, ma è essenziale che i Pazienti seguano regole dietetiche e comportamentali per ridurre le complicazioni: non bere alcolici; seguire una dieta ricca di frutta e verdura; evitare un aumento eccessivo di peso; non fumare.


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